? ? ? ?細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）是一組毒性不良事件，CRS可由多種因素觸發，例如感染和某些藥物，包括單克隆抗體如obinutuzumab、alemtuzumab和nivolumab等；嚴重的病毒感染，例如流感和SARS-CoV-2（COVID-19），也可以通過大量免疫和非免疫細胞刺激觸發CRS[1]。 ? ? ? ?細胞因子是由多種免疫和非免疫細胞產生的小分子蛋白，具有多種調節造血和免疫的生物學功能，細胞因子網絡的過度激活構成了CRS的基本事件。 ? ? ? ?隨著治療性抗體和T細胞療法的迅速發展，CRS成為了治療中經常出現的嚴重不良事件。CRS與幾種促炎細胞因子的高循環濃度有關，包括白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)和轉化生長因子(TGF)（圖1）。 圖1：CAR-T細胞靶向腫瘤細胞并誘導細胞因子如IFN-γ或TNF-α的釋放，從而導致旁觀者免疫和非免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、NK和T細胞以及內皮細胞的激活細胞。
病理生理學 ? ? ? ?CRS的特征是B和T淋巴細胞以及自然殺傷(NK)細胞過度分泌促炎細胞因子，包括IL-6、IL-1、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF和TGF。 ? ? ? ?IL-6似乎在CRS的病理生理學中起到關鍵作用，幾乎所有的CRS患者中都發現了IL-6水平升高。IL-6是一種多效細胞因子，具有促炎和抗炎兩種特性，通過經典信號通路和反式信號通路發揮作用。經典信號通路中，IL-6與IL-6受體（IL6R）結合激活細胞，從而導致膜蛋白gp130和細胞內酪氨酸激酶二聚化，激活其他級聯途徑。反式信號通路中，IL6R也以其可溶形式存在于體液中 (sIL6R)，IL6附著到sIL6R，并通過與單獨表達gp130的細胞結合來啟動信號級聯。“經典IL-6信號通路”減少炎癥，而“IL-6反式信號通路”促進T細胞遷移，減少細胞凋亡，增強細胞毒性，并抑制調節性T細胞分化。 圖2：(A) IL-6的來源和生物學功能。(B)遺傳相互作用網絡。[1] ? ? ? ?由T細胞和NK細胞或腫瘤細胞本身產生的IFN-γ是一種促炎細胞因子，可激活其他免疫細胞從而產生過量的細胞因子。IFN-γ觸發巨噬細胞活化，可能會進一步強化CRS。其他細胞因子在CRS過程中升高，包括IL-1、IL-2、IL-8、IL-5、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1) 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-1能夠感知感染并觸發炎癥反應，進一步刺激IL-6的釋放。內皮細胞活化也在CRS中起作用。Ang-2是內皮細胞活化的典型標志物，是嚴重CRS的標志，表明內皮細胞通過放大炎癥反應在CRS的病理生理學中起關鍵作用。 ? ? ? ?大多數醫院通常無法快速進行血清細胞因子測量。作為對IL-6的響應，肝臟會產生C-反應蛋白（CRP），大多數醫院也可輕松測量CRP。因此，CRP測量值被廣泛用作IL-6生物活性的替代標志物。需要注意的是，CRP非CRS特有，不能用于區分感染性或非感染性疾病引起的炎癥。
臨床分級 ? ? ? ?CRS的臨床分級目前尚無統一標準，由于分級標準不同，不同產品和試驗毒性的比較變得困難。表格收集了目前在使用的CRS分級標準，更好地比較治療后觀察到的嚴重綜合征（表1）[2]。 ? ? ? ?CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events，不良事件通用術語評價標準），由美國國家癌癥研究所（NCI）制定的一種描述性術語，可用于不良事件報告，針對每個不良事件進行了等級級別劃分。CTCAE會進行更新，不同版本中分級標準不同。表格中摘錄了2個版本的CTCAE。 ? ? ? ?Lee標準發布于2014年，由Daniel W. Lee等在CTCAEV4.0的基礎上進行修改[3]。不考慮誘發因素，定義輕度、中度、重度和危及生命的 CRS，并提出指導治療建議。許多CRS患者因發熱和中性粒細胞減少、感染、腫瘤溶解綜合征或其他醫學并發癥而出現重疊癥狀，準確使用Lee分級標準前，需要臨床判斷確認癥狀來自于CRS而不是其他醫療狀況。 ? ? ? ?Penn標準發表于2018年，來自賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院（CHOP）開發的抗CD19 CAR T細胞療法tisagenlecleucel（前身為 CTL019）的患者臨床安全性數據[4]。Penn分級量表的分級取決于易于獲得的臨床特征，區分輕度、中度、重度和危及生命的CRS，并適用于與T細胞療法相關的早發性和遲發性CRS。 ? ? ? ?MSKCC標準來自隆凱特琳癌癥中心（MSKCC），根據MSKCC細胞因子釋放綜合征分級系統對細胞因子釋放綜合征進行分級。如果是3級或更高，則認為細胞因子釋放綜合征是嚴重的[5]。 ? ? ? ?CARTOX標準發表于2017年[6]，在CTCAE V4.03和LEE標準的基礎上進行更改。CARTOX為CAR-T-cell-therapy-associated TOXicity的縮寫，數據來源于CAR-T療法，也適用于其他重定向T細胞的療法，如BiTE。 表1.已發布的CRS評分系統[2]
臨床治療 ? ? ? ?CRS的臨床表現多種多樣，常累及多個器官系統。對于低級的CRS，可采用對癥的藥物治療，緩解患者癥狀。治療過程中，要注意與其他類似癥狀疾病的區別，并關注患者是否有進一步惡化的可能。 ? ? ? ?CRS的最佳臨床管理仍然沒有明確定義，根據前期的臨床實踐經驗，可通過細胞減滅術、劑量調整和皮質類固醇的術前用藥降低嚴重CRS的發生率。抗體類藥物通常半衰期較短，癥狀可能通過中斷治療和護理而消失；CAR-T輸注的細胞持續時間長，副作用很難逆轉。目前趨向在嚴重CRS發展的早期而不是晚期使用抗細胞因子治療。 ? ? ? ?類固醇藥物是抑制過度炎癥反應和CRS的有效治療方法。然而皮質類固醇對免疫系統具有普遍作用，也可能抑制抗腫瘤功效，影響CAR-T細胞的擴增和持久性，接受CAR-T治療的患者應避免使用類固醇作為CRS一線治療。 ? ? ? ?Tocilizumab是一種針對可溶性IL-6和膜結合IL-6受體的人源化單克隆抗體，可抑制經典和反式IL-6信號傳導。2017年，FDA批準Tocilizumab為治療CAR-T細胞輸注后CRS相關毒性。托珠單抗可控制CRS而不會顯著降低CAR-T細胞活性。部分患者在給藥后幾小時內癥狀會得到緩解，而一些患者需要持續治療數天。由于托珠單抗穿越血腦屏障的能力有限，它并不能阻止神經毒性的發展。 ? ? ? ?另一種阻斷IL-6信號傳導的單克隆抗體是Siltuximab西妥昔單抗，對IL-6的親和力高于托珠單抗對IL6R的親和力。對托珠單抗和皮質類固醇無反應的患者可使用西妥昔單抗。 ? ? ? ?在靶向IL-6單抗和激素都無效的情況下，可針對IL-1、IFN-γ、TNF-α或sIL-2等細胞因子抑制劑。依那西普和英夫利昔單抗均靶向TNF-α，阿那白滯素是IL1R拮抗劑的重組和輕微改變形式，可能對部分IL-1α升高的患者有幫助。盡管IFN-γ在嚴重CRS的早期會持續升高，但由于其在T細胞增殖中的作用，它不被認為是理想的CRS治療靶點。 圖3.CRS的發病機制及治療 ? ? ? ?隨著癌癥治療的發展，人們在預防和控制CRS方面取得了相當大的進展，但是對CRS的病理生理學仍然知之甚少（圖3）[7]。盡管已經有幾種分級量表和有效的治療方法，患者的整體護理需要跨越血液學、神經學、放射科和重癥監護等多個部門的團隊合作。希望通過技術的發展，在不久的將來能夠找到方法，平衡治療毒性和療效。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻 1. Cosenza, M., S. Sacchi, and S. Pozzi, Cytokine Release Syndrome Associated with T-Cell-Based Therapies for Hematological Malignancies: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment. Int J Mol Sci, 2021. 22(14). 2. Lee, D.W., et al., ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant, 2019. 25(4): p. 625-638. 3. Lee, D.W., et al., Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood, 2014. 124(2): p. 188-95. 4. Porter, D., et al., Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 35. 5. Park, J.H., et al., Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2018. 378(5): p. 449-459. 6. Neelapu, S.S., et al., Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(1): p. 47-62. 7. Godel, P., A. Shimabukuro-Vornhagen, and M. von Bergwelt-Baildon, Understanding cytokine release syndrome. Intensive Care Med, 2018. 44(3): p. 371-373. |
