? ? ? ?抗腫瘤藥是當前全球新研發的熱點之一，隨著研發進展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復雜性，不同機制、靶點藥物聯合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。聯合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應或提高治療便利性。 ? ? ? ?目前抗腫瘤聯合治療的藥物開發十分活躍，甚至有從早期臨床試驗階段即進入了兩個或多個創新藥/改良型新藥聯合治療或多個新藥與標準治療的聯合。本文針對PD-1/PD-L1抑制劑聯合LAG-3抑制劑的抗腫瘤作用進行了分析，為臨床和基礎研究提供信息。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑
? ? ? ?PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death，程序性的細胞死亡。正常情況下，T細胞會在與腫瘤細胞連接時，分辨并殺死腫瘤細胞，這個過程就是程序性死亡。但是如果腫瘤有PD-L1受體，腫瘤細胞借助PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，該反應是腫瘤細胞告訴T細胞不要認得這個腫瘤細胞，然后T細胞就不會分辨并殺死腫瘤細胞（圖1a）。PD-1/PD-L1抑制劑屬于免疫檢查點阻斷藥物，其作用機理為PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復T細胞的正常免疫功能，從而在識別和殺死腫瘤方面發揮作用（圖1b）。 圖1a 腫瘤細胞“逃逸”? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??圖1b 腫瘤細胞“就范” ? ? ? ?各種PD-1/PD-L1抑制劑已獲中國（CDE）及美國（FDA）批準用于治療各種腫瘤。臨床使用的常見PD-1/PD-L1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。PD-1/PD-L1抑制劑的特點是療效高且不良事件少。但是，當PD-1/PD-L1抑制劑作單一療法時，反應效率低。另外，由于免疫調節信號通路非常復雜以及腫瘤相關基因缺失和突變，即使最初對PD-1/PD-L1治療敏感的患者也可能出現耐藥性或復發。因此，探索PD-1/PD-L1抑制劑分子與靶點藥物、化療、放療等相結合，提高對激活抗腫瘤免疫反應的敏感性，降低耐藥性，受到了制藥企業越來越多的關注。
? ? ? ?LAG-3抑制劑
? ? ? ?淋巴細胞激活基因（LAG-3）是一種I型跨膜蛋白，表達于活化的T細胞、自然殺傷（NK）細胞、B細胞和樹突狀細胞（DC）的細胞膜上，主要通過與MHC II結合（見圖2a），對免疫細胞產生抑制作用。LAG-3作為免疫檢查點家族的一員，是一種對T細胞功能有著多種生物學效應的抑制性分子，在多種類型的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，tumor infiltrating lymphocyte）中高表達。 圖2a LAG-3結合MHC II? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖2b LAG-3的結構
? ? ? ?1990年，Triebel及其同事在人類活性NK和T細胞中發現了LAG-3，LAG-3是一種新型I型轉膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族，由498個氨基酸組成。胞外具有四個Ig樣結構域（D1-D4）（圖2b），其中D1結構域包含一個獨特的額外環和一個小的氨基酸序列，可與MHC II結合。胞內具三個高度保守的區域：絲氨酸磷酸化位點、KIEELE基序，以及EP重復基序。其中KIEELE基序是高度獨特和保守的氨基酸序列，參與LAG-3介導的T細胞負調節信號的傳遞。 ? ? ? ?在人類腫瘤患者中，LAG-3高表達于TIL表面，LAG-3在蛋白結構上與CD4（圖2b）類似，兩者的胞外部分均包含4個結構域。實驗表明，LAG-3和T細胞受體（TCR）以及CD4競爭性結合MHC II，進而抑制TCR/CD4介導的T細胞激活。利用抑制劑抑制LAG-3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。 ? ? ? ?目前全球尚無相同靶點（LAG-3）的單抗產品上市，但百時美施貴寶、默沙東等國外制藥巨頭以及信達生物、恒瑞醫藥、維立志博等國內制藥企業正在開展LAG-3單抗單藥使用以及聯合用藥的臨床研究。
? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯用
? ? ? ?PD-1/PD-L1和LAG-3均屬于免疫檢查點家族，免疫檢查點抑制劑（ICB）的原理為通過靶向受體或配體檢查點蛋白，阻斷免疫抑制腫瘤信號，恢復抗腫瘤的免疫應答。隨著免疫檢查點PD-1/PD-L1和LAG-3抑制劑的不斷開發以及臨床數據的積累，PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯用逐漸引起了人們的關注，且聯用在多種實體瘤和血液系統腫瘤中已展示出令人鼓舞的結果。 ? ? ? ?在小鼠EG7淋巴瘤模型中，LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的組合產生了100%的腫瘤清除，而僅用PD-1抑制劑治療的腫瘤清除率為50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10復發性黑色素瘤模型中表現出顯著的腫瘤減少，這些發現表明了LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的協同作用。 ? ? ? ?BMS-986016是由百時美施貴寶（BMS）開發的一種抗LAG-3的全人源IgG4單克隆抑制劑（Relatlimab），主要與抗PD-1/PD-L1聯用，用于治療多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤。2021年3月25日，BMS宣布PD-1抑制劑Opdivo聯合LAG-3抑制劑Relatlimab治療轉移性黑色素瘤的II/III期（NCT03470922）臨床研究B部分結果。714例患者以1:1的比例隨機入組，使用固定劑量Relatlimab（160 mg）與Opdivo（480 mg）聯合治療組，或Opdivo單藥治療組（480 mg），每四周靜脈輸注一次。在既往未治療的轉移性或不可切除的黑色素瘤患者中，與單用Nivolumab相比，顯示了具有統計學意義和臨床意義的無進展生存期(PFS)獲益。聯合治療的患者中，中位無進展生存期(mPFS)為10.12個月，長于PD-1單抗治療的患者的4.63個月。 ? ? ? ?MK-4280（Favezelimab）是默沙東公司研發的一種抗LAG-3人源化IgG4單克隆抑制劑，目前已開展I/II期試驗探索MK-4280作為單一療法或與新型抗PD-1抑制劑（KEYTRUDA）聯用的安全性。2018年第33屆癌癥免疫治療學會（SITC）年會上公布了33例其他治療失敗的實體瘤患者研究數據（NCT02720068）：18例患者接受MK-4280單藥治療，15例患者接受MK-4280聯合Keytruda（帕博利珠單抗）治療。MK-4280的劑量范圍為 7 mg~700 mg。結果顯示：單藥治療組中，1例患者腫瘤明顯縮小，疾病控制率為17%；聯合治療組中，4例患者腫瘤明顯縮小，有效率為27%，控制率為40%。
? ? ? ?總結
? ? ? ?聯合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段，PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑作為免疫檢查點抑制劑，兩者聯用的作用機理明確，其聯合使用臨床研究的數據也顯示出了令人鼓舞的結果。因此，LAG-3抑制劑的開發以及LAG-3抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯合使用，將會受到越來越多的關注，最終為患者提供更多具臨床價值的治療手段，造福患者。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
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