? ? ? ?2021年9月30日，時邁藥業LAG-3抗體DNV3的臨床試驗申請獲得NMPA默示許可，用于治療復發緩解型多發性硬化癥。這是時邁藥業的第3個臨床批件。 ? ? ? ?根據官網信息，DNV3為時邁藥業基于自主研發的超大容量IgM抗體文庫開發的首個用于自身免疫性疾病治療的單抗，下圖為時邁藥業的研發管線。 ? ? ? ?LAG-3為免疫檢驗點家族的一員，在T細胞、B細胞、NK細胞和樹突狀細胞（DC）上均有表達。 ? ? ? ?免疫檢驗點除在腫瘤免疫逃逸中發揮重要作用外，在很多自身疾病中也有廣泛作用。以多發性硬化癥為例，很多免疫檢驗點蛋白的表達上調或下調，包括PD-1、PD-L1、CTLA_4、LAG-3、TIM-3等。 ? ? ? ?小鼠模型內，敲除LAG-3或者阻斷LAG-3，會導致多發性硬化的發生或者疾病加重。 ? ? ? ?時邁藥業的LAG-3單抗DNV3，通過與活化的T細胞表面LAG-3結合，直接激動LAG-3靶點，從而啟動LAG-3信號傳導，抑制T細胞活性，消除炎癥反應，達到炎癥正常化及維持免疫穩態作用。 ? ? ? ?臨床前研究表明，DNV3可顯著抑制過度活化的T細胞釋放促炎細胞因子，在小鼠多發性硬化癥模型上可顯著降低該疾病的臨床癥狀評分及疾病發生率，對該疾病具有潛在治療作用。 ? ? ? ?總結 ? ? ? ?目前全球范圍內，LAG-3靶向藥物治療自身免疫的探索非常有限。葛蘭素史克的IMP781處于一期臨床階段，適應癥為潰瘍性結腸炎和銀屑病。Immutep的LAG-3激動劑單抗IMP761處于向FDA遞交IND申報階段。時邁藥業的DNV3為全球首款基于抑制T細胞活性獲批臨床用于自身免疫性疾病治療的LAG-3單抗，且其作用機制獨特，機體過度活化的免疫細胞可以通過LAG3恢復機體免疫穩態，在自身免疫疾病治療領域將是全新的探索。 ? ? ? ?基于疾病機制的理解和藥物獨特設計，創新臨床探索也成為藥企競爭的核心。諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼通過血腦屏障透過性的設計和多發性硬化癥的探索，與Biogen達成9.4億美元License out交易（賽諾菲等最早進行BTK抑制劑治療多發性硬化的臨床研究）。時邁藥業則在全球首次進行LAG-3抗體治療多發性硬化癥的臨床探索，期待其后續臨床進展。 |
